Aldringens biologi: Telomerer

En af de få absolutte sandheder i Verden er, at vi alle før eller siden vil ældes og dø. Nogle bukker måske under for sygdom eller dør i en ulykke i en ung alder, men det er en kendsgerning, at selv de som har vundet i livets lotteri ikke vil leve evigt.

Alexis Carrel og teorien om at celler under de rette betingelser kan dele sig evigt

Dette står i kontrast til observationer, som den nobelprisvindende videnskabsmand Alexis Carrel gjorde i en 20-årig periode i første del af 1900-tallet. Det lykkedes ham at isolere celler fra et embryonalt kyllingehjerte, og dyrke dem kontinuerligt i såkaldt cellekultur i to dekader, hvorunder de undergik utallige celledelinger – og blev altså holdt i live meget længere end den maksimale levealder for en høne. Carrel var overbevist om, at når celler fik tilført den rette næring ville de i princippet være udødelige, og kunne dele sig nærmest uendeligt.

Problemet var blot, at andre forskere havde problemer med at gentage Carrels forsøg. Det er stadig ikke fuldstændig klarlagt, hvorledes det kunne gå til, at Carrel, som den eneste holdt liv i celler i kultur så lang tid. En teori er, at det næringsmedie, som blev benyttet til at holde liv i cellerne rent faktisk var ‘forurenet’ med celler, som fortløbende bidrog med friske celler til kulturen.

Leonard Hayflick og The Hayflick Limit

En af de forskere, som ikke kunne gentage Carrels forsøg var Leonard Hayflick. Da han efterhånden, fik alvorlig mistanke til at menneskeceller ikke kunne dele sig uendeligt, selv under optimale forhold i kultur, satte han og en kollega et smart eksperiment op i starten af 1960’erne.

De valgte at sammenligne to cellekulturer af samme type celler. Den ene kultur isoleret fra en mand, og den anden fra en kvinde – således at de kunne skelne cellerne fra hinanden (cellerne fra manden indholdt XY kromosomer, mens cellerne fra kvinden indeholdt XX kromosomer). Den store forskel på cellekulturerne var, at de mandlige celler var dyrket meget længere end de kvindelige celler – 40 celledoblinger mod blot 10 celledoblinger. De to forskere blandede de to kulturer ligeligt, og sideløbende med kontrolkulturer af kun mandlige og kun kvindelige celler, blev de dyrket i yderligere 30 celledoblinger. På dette tidspunkt var kontrolkulturen af mandlige celler holdt op med at vokse, mens der stadig var vækst i kontrolkulturen med kvindelige celler og den blandede kultur. Da den blandede kultur blev undersøgt viste det sig, at den ikke længere var blandet, men kun bestod af kvindelige celler. Med dette resultat kunne det konkluderes, at celler har en begrænset evne til at dele sig, også selvom de er i selskab af yngre og friske celler.

Skematisering af forsøget med ‘gamle’ mandlige celler og ‘unge’ kvindelige celler i kultur. Fra: Biology of Aging.

Leonard Hayflick viste også, at humane embryonale celler i kultur voksede efter et bestemt mønster, herunder en fase med eksponentiel vækst efterfulgt af en fase (senescens), hvor de permanent holdt op med at dele sig efter 40-60 celledoblinger. Denne grænse blev efterfølgende betegnet for the Hayflick limit.

The end-replication problem og telomerer

Skematisering af duplikeret DNA viklet op i et såkaldt metafasekromosom. I begge ender af hvert DNA-molekyle forekommer telomersekvenser, som yderst er snoet op i små knuder og associerer med specifikke proteinkomplekser. Telomererne er med til at beskytte kromosomernes ender. Fra: Wikipedia

Forklaringen på hvorfor cellerne i dyrkningskultur stødte på the Hayflick limit fulgte først nogle år senere. I begyndelsen af 1970’erne var der et par forskere, som blev opmærksomme på, at når cellekernens DNA-materiale skal duplikeres inden en celledeling, så er der et lille stykke i hver ende af DNA’et, som ikke kan replikeres af det enzym, som står for kopieringen (DNA polymerase). Russeren Alexei Olonovski forudsagde, at for hver celledeling ville hvert DNA-molekyle afkortes en lille smule fra hver ende. James Watson (modtager af nobelprisen for at have udregnet strukturen af DNA) var også opmærksom på dette fænomen og betegnede det for the end-replication problem. Det var dog først da der kom fornyet opmærksomhed omkring telomerer, at dette blev kædet sammen med cellulær aldring og the Hayflick limit.

DNA- strengene i cellekernen er pakket op i individuelle kromosomer, og der er 46 kromosomer i kernen for en typisk celle i menneskekroppen. I hver ende af et kromosom er der en telomer. Telomerer består af gentagne nucleotidsekvenser (TTAAGG) – typisk 5.000 – 10.000 nucleotider, yderst viklet op i en lille knude (et såkaldt t-loop) og omgivet af et kompleks af proteiner kaldet shelterin. Telomererne yder beskyttelse for kromosomerne. Kromosomer, hvor telomererne er ødelagt begynder at klistre sammen, hvilket gør at celledelingsmaskineriet ikke kan finde ud af at sortere kromosomerne ved celledeling. Hver gang en celle duplikerer sit DNA inden en deling, mistes altså en lille smule telomersekvens. Når cellen har delt sig tilstrækkelig mange gange bliver disse telomerer kritisk afkortede, så de ikke længere kan beskytte kromosomerne – de begynder at klistre sammen, og hindrer yderligere delinger. Dette er forklaringen på, at de celler Hayflick dyrkede i kultur kun kunne dele sig et bestemt antal gange – til de nåede til the Hayflick limit. I praksis vil der være effekter på ekspressionen af forskellige gener allerede inden telomererne afkortes så meget, at dette fænomen opstår.

 

Hver gang kromosomernes DNA duplikeres før en celledeling mistes en smule sekvens fra hver ende. Ved tilstrækkelig mange delinger kan den såkaldte telomersekvens blive så kort, at telomererne ikke længere beskytter kromosomerne fra at klistre sammen med andre kromosomer. Fra: Wikipedia.

Den gradvise afkortning af telomerer finder også sted når kroppens celler deler sig, og det er blevet foreslået, at det er forklaringen på at vi ældes. Efterhånden som telomererne afkortes mister kroppens celler evnen til at dele sig.

Telomerase

Der er dog nogle af kroppens celler, som har potentiale til at dele sig mere end forudsagt ved the Hayflick limit. Det omfatter visse stamceller og nogle af blodets hvide blodlegemer. Årsagen til at nogle få celletyper ikke er begrænsede af afkortningen af telomerer er at de udtrykker telomerase. Telomerase har enzymatisk funktion og kan hjælpe til med at forlænge og vedligeholde telomererne, så de ikke bliver kritisk korte.

Metoder til at aktivere telomerase i alle kroppens delende celler anses af nogle som vejen til at forøge menneskets maksimale levealder, da de herved ikke støder på the Hayflick limit. Firmaer, der promoverer anti-aging produkter, fører ofte præparater, som påstås at kunne vedligeholde, og endda forlænge telomerer (læs her!). Der mangler dog generelt beviser for disse præparaters effekt.

Én ting som er væsentlig at notere, når talen falder på at udvikle præparater, der kan stimulere telomerase – er at der kan måles telomerase-aktivitet i omkring 90% af cancer-tilfælde. Cancerceller udmærker sig typisk ved at kunne dele sig i det uendelige, eller i alt fald til ‘værten’ er bukket under. Bekymringen kan være at forhøjet telomerase-aktivitet kan stimulere proliferation af celler, der kan transformeres til cancer.

Aldring er andet end afkortning af telomerer

I forhold til aldring er det vigtigt at holde sig for øje, at de aldringsprocesser der finder sted når vi ældes omfatter meget mere end afkortning af telomererne – altså replikativ senescens. Der er en række eksempler på fænomener i kroppen, der er med til at kunne forklare aldring, fx:

  • Ved cellernes stofskifteprocesser dannes frie radikaler, der kan beskadige cellens komponenter, inklusive kernens og mitochondriers DNA.
  • DNA-beskadigelse, tab af DNA-materiale og methylering kan akkumuleres i cellerne gennem livet og påvirke evnen til at udtrykke relevante proteiner.
  • Der kan ophobes ‘affaldsprodukter’ inde i cellerne, som de ikke kan nedbryde, og som forstyrrer de normale processer.
  • ‘Langlivede’ extracellulære proteiner, der eksempelvis forekommer i bindevæv, undergår forandringer med tiden, så de ikke længere har samme egenskaber, som de nydannede.

 

Be the first to comment

Leave a Reply

Din email adresse vil ikke blive vist offentligt.


*