{"id":569,"date":"2017-02-04T00:44:31","date_gmt":"2017-02-04T00:44:31","guid":{"rendered":"https:\/\/seniorfitness.blog\/?p=569"},"modified":"2020-01-19T09:52:18","modified_gmt":"2020-01-19T09:52:18","slug":"aldringens-biologi-telomerer","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/seniorfitness.blog\/?p=569","title":{"rendered":"Aldringens biologi: Telomerer"},"content":{"rendered":"

En af de f\u00e5 absolutte sandheder i Verden er, at vi alle f\u00f8r eller siden vil \u00e6ldes og d\u00f8. Nogle bukker m\u00e5ske under for sygdom eller d\u00f8r i en ulykke i en ung alder, men det er en kendsgerning, at selv de som har vundet i livets lotteri ikke vil leve evigt.<\/p>\n

Alexis Carrel og teorien om, at celler under de rette betingelser kan dele sig evigt<\/h3>\n

Dette st\u00e5r i kontrast til observationer, som den nobelprisvindende videnskabsmand Alexis Carrel gjorde i en 20-\u00e5rig periode i f\u00f8rste del af 1900-tallet. Det lykkedes ham at isolere celler fra et embryonalt kyllingehjerte, og dyrke dem kontinuerligt i s\u00e5kaldt cellekultur i to dekader, hvorunder de undergik utallige celledelinger – og blev alts\u00e5 holdt i live meget l\u00e6ngere end den maksimale levealder for en h\u00f8ne. Carrel var overbevist om, at n\u00e5r celler fik tilf\u00f8rt den rette n\u00e6ring ville de i princippet v\u00e6re ud\u00f8delige, og kunne dele sig n\u00e6rmest uendeligt.<\/p>\n

Problemet var blot, at andre forskere havde problemer med at gentage Carrels fors\u00f8g. Det er stadig ikke fuldst\u00e6ndig klarlagt, hvorledes det kunne g\u00e5 til, at Carrel, som den eneste holdt liv i celler i kultur s\u00e5 lang tid. En teori er, at det\u00a0n\u00e6ringsmedie, som blev benyttet til at holde liv i cellerne rent faktisk var ‘forurenet’ med celler, som fortl\u00f8bende bidrog med friske celler til kulturen.<\/p>\n

Leonard Hayflick og The Hayflick Limit<\/em><\/h3>\n

En af de forskere, som ikke kunne gentage Carrels fors\u00f8g var Leonard Hayflick. Da han efterh\u00e5nden fik alvorlig mistanke til at\u00a0menneskeceller ikke kunne dele sig uendeligt, selv\u00a0under optimale forhold i\u00a0kultur, satte han og en kollega et smart eksperiment op i starten af 1960’erne.<\/p>\n

De valgte at sammenligne to cellekulturer af samme type celler. Den ene kultur isoleret fra en mand, og den anden fra en kvinde – s\u00e5ledes at de kunne skelne cellerne fra hinanden (cellerne fra manden indholdt XY kromosomer, mens cellerne fra kvinden indeholdt XX kromosomer). Den store forskel p\u00e5 cellekulturerne var, at de mandlige celler var dyrket meget l\u00e6ngere end de kvindelige celler – 40 celledoblinger mod blot 10 celledoblinger. De to forskere blandede de to kulturer ligeligt, og sidel\u00f8bende med kontrolkulturer af kun mandlige og kun kvindelige celler, blev de dyrket\u00a0i yderligere 30 celledoblinger. P\u00e5 dette tidspunkt var kontrolkulturen af mandlige celler holdt op med at vokse, mens der stadig var v\u00e6kst i kontrolkulturen\u00a0med kvindelige celler og den blandede kultur. Da den blandede kultur blev unders\u00f8gt viste\u00a0det sig, at den ikke l\u00e6ngere var blandet, men kun bestod af kvindelige celler. Med dette resultat kunne det konkluderes, at celler har en begr\u00e6nset evne til at dele sig, ogs\u00e5 selvom de er\u00a0i selskab\u00a0af yngre og friske celler.<\/p>\n

Skematisering af fors\u00f8get med ‘gamle’ mandlige celler og ‘unge’ kvindelige celler i kultur. Fra: Biology of Aging.<\/figcaption><\/figure>\n

Leonard Hayflick viste ogs\u00e5, at humane embryonale celler\u00a0i kultur voksede efter et bestemt m\u00f8nster, herunder en fase med eksponentiel v\u00e6kst efterfulgt af en fase (senescens), hvor\u00a0de\u00a0permanent holdt op med at\u00a0dele sig efter 40-60 celledoblinger. Denne gr\u00e6nse blev efterf\u00f8lgende betegnet for the Hayflick limit<\/em>.<\/p>\n

The end-replication problem<\/em> og telomerer<\/h3>\n
Skematisering af duplikeret DNA viklet op i et s\u00e5kaldt metafasekromosom. I begge ender af hvert DNA-molekyle forekommer telomersekvenser, som yderst er snoet op i sm\u00e5 knuder og associerer med specifikke proteinkomplekser. Telomererne er med til at beskytte kromosomernes ender. Fra: Wikipedia<\/figcaption><\/figure>\n

Forklaringen p\u00e5 hvorfor cellerne i dyrkningskultur st\u00f8dte p\u00e5 the Hayflick<\/em> limit fulgte f\u00f8rst nogle \u00e5r senere. I begyndelsen af 1970’erne var der et par forskere, som blev opm\u00e6rksomme p\u00e5, at n\u00e5r cellekernens DNA-materiale skal duplikeres inden en celledeling, s\u00e5 er der et lille stykke i hver ende af DNA’et, som ikke kan replikeres af det enzym, som st\u00e5r for kopieringen (DNA polymerase). Russeren Alexei Olonovski forudsagde, at for hver celledeling ville hvert DNA-molekyle afkortes en lille smule fra hver ende.\u00a0James Watson (modtager af nobelprisen for at have udregnet strukturen af DNA) var ogs\u00e5 opm\u00e6rksom p\u00e5 dette f\u00e6nomen og betegnede det for the end-replication problem<\/em>. Det var dog f\u00f8rst da der kom fornyet opm\u00e6rksomhed omkring telomerer, at dette blev k\u00e6det sammen med cellul\u00e6r aldring og the Hayflick limit<\/em>.<\/p>\n

DNA- strengene i cellekernen er pakket op i individuelle kromosomer, og der er 46 kromosomer\u00a0i kernen for en typisk celle i menneskekroppen. I hver ende af et kromosom er der en telomer. Telomerer best\u00e5r af gentagne nucleotidsekvenser (TTAAGG) – typisk 5.000 – 10.000 nucleotider, yderst viklet op i en lille knude (et s\u00e5kaldt t-loop) og omgivet af et kompleks af proteiner kaldet shelterin.\u00a0Telomererne yder beskyttelse for kromosomerne.\u00a0Kromosomer,\u00a0hvor telomererne er \u00f8delagt begynder at klistre sammen, hvilket g\u00f8r at celledelingsmaskineriet ikke kan finde ud af at sortere kromosomerne ved celledeling.\u00a0Hver gang en\u00a0celle\u00a0duplikerer sit DNA inden en deling, mistes alts\u00e5 en lille smule telomersekvens. N\u00e5r cellen har delt sig tilstr\u00e6kkelig mange gange bliver disse telomerer kritisk afkortede, s\u00e5 de ikke l\u00e6ngere kan beskytte kromosomerne\u00a0– de begynder at klistre sammen, og hindrer yderligere delinger. Dette er forklaringen p\u00e5, at de celler Hayflick dyrkede i kultur kun kunne dele sig et bestemt antal gange – til de n\u00e5ede til the Hayflick limit. I praksis vil der v\u00e6re effekter p\u00e5 ekspressionen af forskellige gener allerede inden telomererne\u00a0afkortes s\u00e5 meget, at\u00a0dette f\u00e6nomen opst\u00e5r.<\/p>\n

 <\/p>\n

Hver gang kromosomernes DNA duplikeres f\u00f8r en celledeling mistes en smule\u00a0sekvens fra hver ende.\u00a0Ved tilstr\u00e6kkelig mange delinger kan den s\u00e5kaldte telomersekvens blive s\u00e5 kort, at telomererne ikke l\u00e6ngere beskytter kromosomerne fra at klistre sammen med andre kromosomer. Fra: Wikipedia.<\/figcaption><\/figure>\n

Den gradvise afkortning af telomerer finder ogs\u00e5 sted n\u00e5r kroppens celler deler sig, og det er blevet foresl\u00e5et, at\u00a0det er forklaringen p\u00e5 at vi \u00e6ldes. Efterh\u00e5nden som telomererne afkortes mister kroppens celler evnen til at dele sig.<\/p>\n

Telomerase<\/h3>\n

Der er dog nogle af kroppens celler, som har potentiale til at dele sig mere end forudsagt ved the Hayflick limit. Det omfatter visse stamceller og nogle af blodets hvide blodlegemer. \u00c5rsagen til at nogle f\u00e5 celletyper ikke er begr\u00e6nsede af afkortningen af telomerer er at de udtrykker telomerase. Telomerase har enzymatisk funktion og kan hj\u00e6lpe til med at forl\u00e6nge og vedligeholde telomererne, s\u00e5 de ikke bliver kritisk korte.<\/p>\n

Metoder til at aktivere telomerase i alle kroppens delende celler anses af nogle som vejen til at for\u00f8ge menneskets maksimale levealder, da de herved ikke st\u00f8der p\u00e5 the Hayflick limit. Firmaer, der promoverer anti-aging produkter, f\u00f8rer ofte pr\u00e6parater, som p\u00e5st\u00e5s at kunne vedligeholde, og endda forl\u00e6nge telomerer (l\u00e6s her<\/a>!). Der mangler dog generelt beviser for disse pr\u00e6paraters effekt.<\/p>\n

\u00c9n ting som er v\u00e6sentlig at notere, n\u00e5r talen falder p\u00e5 at udvikle pr\u00e6parater, der kan stimulere telomerase – er at der kan m\u00e5les telomerase-aktivitet i omkring 90% af cancer-tilf\u00e6lde. Cancerceller udm\u00e6rker sig typisk ved at kunne dele sig i det uendelige, eller i alt fald til ‘v\u00e6rten’ er bukket under.\u00a0Bekymringen kan v\u00e6re at\u00a0forh\u00f8jet telomerase-aktivitet kan\u00a0stimulere\u00a0proliferation af\u00a0celler, der kan transformeres\u00a0til cancer.<\/p>\n

Aldring er andet end afkortning af telomerer<\/h3>\n

I forhold til aldring er det vigtigt at holde sig for \u00f8je, at de aldringsprocesser der finder sted n\u00e5r vi \u00e6ldes omfatter meget mere end afkortning af telomererne – alts\u00e5 replikativ senescens. Der er en r\u00e6kke eksempler p\u00e5 f\u00e6nomener i kroppen, der er med til at kunne forklare aldring, fx:<\/p>\n